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Ateroesclerosis y su bioquimica |
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Incidencia
Es la primera causal de enfermedades cardíacas y cerebro vasculares.
En países desarrollados produce más del 50% de las defunciones.
La ateroesclerosis se caracteriza por la acumulación de lípidos, células musculares lisas fibras de colágeno y leucocitos en la pared arterial.
Es una enfermedad progresiva.
Desarrollo
Las lesiones tempranas consisten en la acumulación subendotelial de macrófagos repletos de colesterol, (células espumosas).
Lesiones ateroesclerósicas se encuentran en la Aorta ya en los primeros 10 años de vida.
La afectación de las arterias coronarias que irrigan el corazón se ven en la segunda década.
Y se encuentra ateroesclerosis en arterias cerebrales en la tercera y cuarta década de vida.
Anatomia de una lesión ateroesclerosica
Las líneas de lípidos que aparecen en las arterias son precursoras de lesiones más avanzadas, con células muertas.
Las lesiones fibrosas consisten en un núcleo necrótico formado por células muertas, lípidos y colesterol, rodeado por una capa de células musculares lisas y fibras colágenas.
En la superficie pueden encontrarse placas calcificadas, ulceraciones y hemorragias de los capilares que irrigan una gran arteria (vassa vasorum).
Consecuencias
Las arterias alteradas pueden bloquear el flujo sanguíneo, por disminución de su diámetro, permitiendo el estacionamiento de trombos o coágulos, que pueden resultar en infartos del músculo cardíaco o derrames cerebrales. Pero también la trombosis se asocia con ruptura o erosión de las placas ateroesclerósicas.
Histología patológica
Normalmente esta estructura histológica está compuesta por fibras colágenas y proteoglicanos (glúcidos unidos a proteínas), con una lámina más interna de fibras elásticas.
Posteriormente los monocitos PENETRAN EN EL ENDOTELIO y llegan a la INTIMA. Ahí los monocitos se diferencian en MACROFAGOS, los cuales absorven por fagocitosis lipoproteínas, formando CELULAS ESPUMOSAS.
La aterogénesis puede ser vista como una repuesta a la injuria por lipoproteinas oxidadas.
Una compleja etiología
Existen factores genéticos y ambientales en el origen de la enfermedad. El exceso de LIPOPROTEINAS PLASMATICAS son de primera importancia. Los factores genéticos envuelven muchos genes que inciden en la elevación de lípidos sanguíneos, obesidad, etc.
La herencia incide en un 50 % o más en muchos estudios. Investigaciones sobre migraciones muestran que el ambiente (sobretodo el tipo de nutrición) explican la incidencia del porcentaje restante.
Las enfermedades coronarias son más inducibles, si existe hipertensión asociada a colesterol alto.
El ejercicio físico contribuye a disminuir el colesterol y los triglicéridos.
Interacciones celulares y moleculares
Existen pruebas de que el endotelio vascular es un mediador activo en la inflamación arterial.
La acumulación de LDL (lípidos de baja densidad) OXIDADO en la capa íntima (tejido conjuntivo denso) contribuye al reclutamiento de monocitos y a la formación de células espumosas.
Inicio de la lesión
El endotelio vascular es una barrera selectivamente permeable entre sangre y tejidos.
Genera moléculas efectoras que regulan la formación de trombos, el tono vascular, la inflamación y remodelación arterial.
Al remover el endotelio, las células musculares lisas migran hacia el lumen y proliferan hasta que se restablece el endotelio vascular.
Anatomía ARTERIAL
Donde existe una curvatura o rama arterial, las células endoteliales son poligonales, sin orientación particular. El flujo sanguíneo se distorsiona, aumenta la permeabilidad a macomoléculas como el LDL y son sitios preferenciales para lesiones ateroesclerósicas.
Como es lógico, la retención de LDL es mayor cuando los niveles circulantes son altos. El atrapamiento del LDL se produce entre sus apo B lipoproteínas y los proteoglicanos de la matrix.
Las apo B lipoproteínas son segregadas por el hígado como VLDL (very low density lipoprotein). Se convierte en LDL cuando es removido el triglicerol y la apolipoproteína C, del VLDL (probablemente en el plasma e hígado).
Lipoproteínas sólo pueden acumularse en la capa íntima. Contienen un polipéptido adicional que forma un puente disulfuro con proteínas arteriales. Puede destruir la fibrina de los coágulos, liberándolos. Aumenta también la proliferación de células musculares lisas.
Los glóbulos de LDL atrapados, sufren OXIDACIÓN, LIPOLISIS, PROTEOLISIS y AGREGACIÓN. Estos cambios aumentan la inflamación y la formación de células espumosas que tienden a ser fagocitadas por macrófagos.
En ratones carentes del gen de la enzima LIPOOXIGENASA 12/15 poseen muy disminuidas las lesiones, lo cual sugiere que esta enzima es productora de moléculas de oxígeno reactivo. Esas enzimas insertan OXIGENO MOLECULAR en ácidos grasos, formando lipoperóxidos, que son fácilmente transferidos a través de la pared vascular y se unen al LDL.
HDL
Las lipoproteínas de alta densidad poseen una FUERTE ACTIVIDAD ANTIARTEROESCLEROTICA, pues remueve el exceso de colesterol de los tejidos y PROTEJE A LAS LIPOPROTEINAS DE SU OXIDACION.
Su actividad antioxidante (del HDL) se debe a la PAROXENASA SERICA, una enzima estearasa, que se lleva sobre el HDL. Puede degradar ciertos lípidos oxidados.
Se produce con el reclutamiento de linfocitos y monocitos por la pared arterial. El disparador es la acumulación mínima de LDL OXIDADO en el endotelio, el cual es estimulado a generar moléculas pro inflamatorias como las moléculas de adhesión y factores de crecimiento (factor estimulador de macrófagos).
La actividad biológica del LDL oxidado está principalmente en la fracción fosfolípida del LDL (tres productos activos se han identificado, derivados de ACIDOS GRASOS INSATURADOS –peróxidos de lípidos-)
Favorecen la inflamación, la DIABETES (la glucosa se une a proteínas –glicolisación-) que interactúan con receptores endoteliales. Las proteínas SELECTINAS se unen a los glúcidos en la superficie de los leucocitos, adhiríendolos al endotelio vascular.
EL OXIDO NITROSO es un mediador celular con múltiples propiedades anti-aterogénicas, incluyendo la VASODILATACIÓN, que disminuye la presión arterial y dificulta la detención de trombos.
Pero el LDL OXIDADO INHIBE O DISMINUYE LA PRODUCCIÓN DE OXIDO NITROSO (NO).
Ratones que carecen del gen que produce la enzima óxido nítrico sintetasa poseen ateroesclerosis más desarrollada y presión sanguínea alta (Ratones knock-out).
Una CITOQUINA (M-CSF), producida por el endotelio, estimula la diferenciación y proliferación de macrófagos. La mutación en ratones del gen que produce esta citoquina, reduce dramáticamente las lesiones ateroesclerósicas.
Los lípidos deben ser oxidados en las partículas de LDL para que puedan ser tomados (fogacitados) por los macrófagos.
En la oxidación están implicados radicales oxidantes producidos por el endotelio (respiración aerobia en la mitocondria), enzimas plasmáticas o segregadas por los tejidos arteriales como: MIELOPEROXIDAS, ESFINGOMIELINASA, FOSFOLIPASAS, etc.
MIELOPEROXIDAS: produce radicales libres altamente oxidantes como el ácido hipocloroso (HClO), el radical tirosilo, y modifica al LDL para unirse a receptores en los macrófagos.
ESFINGOMIELINASA: promueve agregación de lipoproteínas que se retienen en la pared arterial y facilita la fagocitosis de macrófagos ("engordan" más de grasas).
FOSFOLIPASA (grupo II sPLA") promueve la oxidación del LDL. También es ratones transgénicos (knock-out), sin el gen de esta enzima desarrollan rápidamente la dolencia.
Genética y ateroesclerosis
Factores que aumentan la ateroesclerosis:
Factores que favorecen la ateroesclerosis:
PRESIÓN SANGUÍNEA ALTA (hipertensión)
LDL ALTO Y HDL BAJO.
TABAQUISMO (la nicotina es un poderoso vasoconstrictor)
OBESIDAD – NIVELES BAJOS DE ANTIOXIDANTES – VIDA SEDENTARIA
SER DEL SEXO MASCULINO (más del doble de enfermedades coronarias)
Los estrógenos femeninos disminuyen el nivel de lipoproteínas plasmáticas y estimulan la producción de OXIDO NITROSO (vasodilatador) y PROSTACICLINAS. LAS PROSTACICLINAS SEGREGADAS POR EL ENDOTELIO VASCULAR SON POTENTES INHIBIDORES DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA.
DIETA RICA EN GRASAS y/o AZUCARES (especialmente fructuosa que fácilmente se convierte en ácidos grasos).
INFECCIONES AGUDAS – INFLAMACIONES CRONICAS (artritis por ej.)
Niveles altos de Angiotensina II, una hormona renal que eleva la presión sanguínea.
Fases de ateroesclerosis
Lugar de ramificación o curvatura de una arteria. El flujo sanguíneo se hace lento y existen más posibilidades de que se depositen lipoproteínas y colesterol.
Se realiza entre las lipoproteínas B de las LDL, y los proteoglicanos de la matriz arterial.
Por enzimas lipo-oxigenasas producidas en el endotelio vascular.
Es realizada por moléculas de adhesión (del endotelio). Su producción estimulada por LDL oxidado, en su fracción fosfolipídicas. Esas moléculas son SELECTINAS (proteínas segregadas por el endotelio), que se unen selectivamente a los glúcidos superficiales de macrófagos y linfocitos.
Los lípidos oxidados y colesterol esterificados son fagocitados por los macrófagos para formar CELULAS ESPUMOSAS.
Se forman con lípidos extracelulares, colesterol esterificado y células musculares lisas. Los leucocitos de la lesión segregan CITOQUINAS y FACTORES DE CRECIMIENTO, que hacen migrar a células musculares lisas.
Los macrófagos segregan PROTEASAS, que degradan la matriz de la placa y provocan su desprendimiento. Los linfocitos T producen sustancias inflamatorias, que aumentan el volumen del trombo.
Factores anti-aterogenicos
H.DL.: 1) (Lípidos de Alta Densidad) REMUEVEN EL EXCESO DE COLESTEROL Y LO LLEVAN AL HIGADO PARA SU DEGRADACIÓN.
2) Protege al LDL de su oxidación, por medio de una estearasa (paroxenasa), que degrada a los lípidos oxidados.
OXIDO NITROSO: vasodilatador, disminuye la presión sanguínea. (El LDL oxidado disminuye la síntesis de óxido nítrico).
ESTROGENOS: disminuyen el nivel de lipoproteínas plamáticas, estimulan la producción de óxido ntroso y prostaciclina.
HIPOTENSIÓN moderada o PRESIÓN SANGUINEA NORMAL (disminuye la oclusión arterial y el proceso de formación de ateromas)
NIVELES BAJOS O NORMALES DE COLESTEROL Y TRIGLICERIDOS.
NIVELES NORMALES DE ANTIOXIDANTES (vitamina C, carotenos, vitamina A, vitamina E, flavonoides, enzimas antioxidantes) y los minerales traza que integran alguna de esas enzimas como selenio (Glutatión peroxidasa), Zinc, Cobre y Manganeso (Super óxido dismutasas), Fe (catalasas).
La vitamina E es el mayor antioxidante soluble en lípidos (abundante en germen de trigo).
EJERCICIOS REGULARES.
Receptores del L.D.L.
Cuando el colesterol que capta del plasma de los L.D.L. es suficiente, la célula hepática disminuye la síntesis de colesterol.
Pero cuando existe deficiencia de receptores de LDL, la célula sigue fabricando colesterol, (no se inhibe la enzima hidroxi-metil-glutaril acetil Coenzima A (H.M.G.CoA), que inicia el proceso de síntesis.
Entonces se mantienen elevados los niveles de colesterol en sangre, produciendo la enfermedad HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.
Es grave, cuando el individuo es homocigoto para la deficiencia en el gen que fabrica los receptores de LDL (un caso en un millón).(Homocigoto: los dos genes deectosos) Generalmente no viven más de 20 años, por enfermedades cardíacas. La dolencia no es tan grave cuando las personas son heterozigotas (un caso en 500).
Destino del colesterol atrapado
Los lípidos son transportados a los tejidos no hepáticos, EMPAQUETADOS EN VESICULAS COMO LIPOPROTEÍNAS SOLUBLES. Los ésteres de colesterol son muy solubles en agua, al igual que los ácidos grasos de cadena larga.
A través de las APOPROTEÍNAS del LDL se fijan a receptores específicos de la membrana plasmática, en depresiones recubiertas por proteínas CLATRINAS.
Luego ocurre la ENDOCITOCIS. De las vesículas recubiertas de clatrina externas, el LDL es pasado a los ENDOSOMAS. Son vesículas contenidas en el lado interno de la membrana, que han perdido las clatrinas (de clatrato, matriz o red, por su estructura).
De los endosomas, el LDL pasa a los LISOSOMAS donde las apoproteínas son degradadas en sus AA y LOS ESTERES DE COLESTERILO SON HIDROLIZADOS DEJANDO LIBRE EL COLESTEROL. Los lisosomas son ricos en enzimas.
Luego el colesterol es incorporado a las membranas celulares, internas (retículo, Golgi, lisosomas, etc.) y externas (membrana plasmática).
Disfunción del endotelio vascular
Consiste en una gradual pérdida de regulación en la relajación y contracción del endotelio, vasculares.
La disfunción endotelial, precede en general, las alteraciones estructurales de una arteria. Principalmente, en arterias coronarias y grandes arterias como aorta ilíaca, son que propensas a desarrollar alteraciones endoteliales y ateroesclorosis.
En cambio, en otros vasos, como arterias mamarias interna y la branquial, parecen estar protejidos de estas alteraciones.
Generalmente, en condiciones normales, el endotelio no estimula la migración y proliferación de las células musculares lisas en los vasos.
Pero con el inicio de la disfunción endotelial, plaquetas y monocitos se adhieren a la pared del vaso. Se liberan entonces, factores de crecimiento por esas células y el endotelio.
Factores adversos
La hipercolesterolemia (colesterol alto), inhibe la relajación dependiente del endotelio. La Lipoproteína de Baja Densidad (LDL) oxidada, vería facilitada su fijación en las pares arterial. Luego, se desencadenan los otros pasos que conducen a la arteroesclorosis.
La LDL oxidada, inhibe la acción relajante del epitelio de la oxido nitroso sin tetasa. La Liso- lecitina imita la mayoría de los efectos de la LDL.
La endotelina, liberada por el epitelio y de fuerte acción vaso constrictora. Es activada por el exceso de lípidos (hiperlipemia) en sangre, al igual que por ateroesclerosis ya existentes.
Envejecimiento celular
Determina mayor nº de mutaciones, al tener la célula mayor nº de divisiones. Aumentan las posibilidades de errores en la duplicación del ADN.
Eso trae como consecuencias, alteraciones en el funcionamiento normal del epitelio vascular. Pero además, el aumento del estrés oxidante, con el paso del tiempo, causa cambios estructuras celulares y mejor liberación de mediado es vaso activo.
Los niveles plasmáticos de endotelina, aumentan con la edad. Pero va disminuyendo el nº de sus receptores proteicos y además modifican su estructura normal.
DIABETES: aumenta síntesis de endotelina. Disminuye la secreción del NO. Esto ocasiona vasoconstricción y engrosamiento de la pared celular.
Factores de crecimiento de la pared vascular:
Antiogesina II Factores de Crecimiento del fibroblasto básico. Oxido Nítrico derivado del endotelio. Sulfato de Heparina Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas
Tanto los Monocitos, Plaquetas como el Endotelio, son productores y liberadores de uno u otro de estos factores.
PRINCIPAL CONTRIBUYEN A ATEROESCLEROSIS: La LDLox (Lipoproteína de Baja Densidad oxidada). Interrumpen la vía l- arginina. La LDLox., activa la expresión del gen de "endotelina" y su producción, por vía de la proteína quinasa C.
Hipertensión Arterial (Presión alta): reduce la relajación del endotelio y facilita los procesos que conducen a la ateroesclerosis. La disfunción endotelial es una consecuencia de la hipertensión.
L- ARGININA: (Aminoácido levógiro): cuando se adiciona in vitro a una arteria, mejora la relajación del endotelio, aún en presencia de LDL oxidado.
Eso indica que la LDLox. impide la actividad de la NO sintetasa.(NO oxido nitroso). Los afro-americanos son más propensos a enfermedades cardiovasculares que los caucásicos.
Producen de 5 a 7 veces más endotelina. Podría ser la causa, de esta propensión. Normalizando la presión sanguínea, se reduce la producción de endotelina y sus efectos adversos en vasoconstricción y accidentes vasculares.
(Síntesis revista "Science", Marzo 2001)
DIETA Y ATEROESCLEROSIS
Los lípidos actúan como aislantes en la inconmensurable conducción de estímulos que tienen lugar en el cerebro.
fosfolípidos y colesterol (contienen además proteínas y glúcidos en la superficie externa).
El cambio de dieta, produce variación en los porcentajes de lípidos saturados e insaturados. Se recomienda un 10% de grasas saturadas en la alimentación.
Pero, el colesterol muy bajo aumenta las hemorragias y derrames cerebrales. Menos de 169 miligramos de Colesterol por 100 ml., aumenta riesgos de hemorragias.
Los hombres, con menos de 240 mgs. de Colesterol por 100 ml. tienden a morir prematuramente de cáncer, enfermedades respiratorias (neumonía), digestivas y traumatismos.
Mujeres con el colesterol entre 160 y 240 mgrs. viven más años que con cifras menores a 160 o mayores a 240 mgrs. por 100 ml. En síntesis: bajar demasiado el colesterol, disminuye el riesgo de ataques cardíacos y de ateroesclerosis, pero aumenta posibilidades de otras enfermedades.
Llevan colesterol del Hígado a tejidos, para cubrir necesidades en la fabricación de membranas celulares(plasmática, retículo, organelos).
Cuando es mayor el HDL en plasma que el LDL, disminuyen riesgos de enfermedades cardiovasculares.
Las grasas y aceites son ésteres de glicerina. La escisión de un éster de glicerina por un alcohol, determina que el alcohol ocupe el lugar del ácido graso. Se forma un ácido graso libre, por transesterificación.
Esta reacción es catalizada por ácidos o bases.
Estudios de 605 personas con niveles de colesterol medio medicadas para disminuir el colesterol plasmático.
Un grupo se alimentaba con un tipo de dieta norteamericana, abundante en carnes, grasas, pobre en verduras, frutas.
El otro poseía una dieta "mediterránea", con más pan integral, cereales, legumbres, frutas,granos y vegetales en generales, vino tinto, más pescado, poca carne de origen animal. En la Dieta Norteamericana hubo 44 muertes de ataques cardíacos. En la Mediterránea sólo 14 muertes. Los niveles de LDL, HDL, colesterol y triglicéridos eran similares en ambos grupos. ¿Dónde estaba la diferencia?
¿En el consumo mayor de ácidos grasos omega 3 (pescado), o más antioxidantes en la dieta mediterránea?
Esta experiencia tiró abajo el paradigma del colesterol. Es decir el pensar que todos los problemas de la ateroesclerosis y ataques cardíacos giraban a su alrededor. Los finlandeses poseen una dieta basada en pescado, (ricos en omega 3 y ácidos grasos poliinsaturados), pero pobre en frutas y vegetales. Ingieren también muchos productos lácteos (ácidos grasos saturados), y alimentos ricos en glúcidos proteicos de alta demanda de energía, debido al intenso frío, en esa región del norte de Europa, próximo al circulo polar Artico. Poseen una alta incidencia de ateroesclerosis y ataques cardíacos. Pero el gran acusado de las dolencias cardiovasculares son ahora los azúcares.
Una dieta rica en glúcidos aumenta los niveles de triglicéridos, y de LDL, el cual además es más denso. Y disminuyen también las tasas del "colesterol bueno", HDL, aumentan la resistencia a la insulina (origen de diabetes tipo II, no insulinodependiente).
Las últimas experiencias, indican que una dieta rica en glúcidos o azúcares, aumenta varias veces los riesgos de enfermedades cardíacas. También, experiencias en ratón, demuestran que reduciendo el nivel de glúcidos, se produce un aumento del promedio de vida.
Las frutas y vegetales verdes elevan muy poco la insulina plasmática. Pero sí lo hacen, pastas, arroz, papa, azúcar común, dulces. Todos ellos ricos en almidón o sacarosa, que por digestión enzimática se convierten en glucosa. Los diabéticos, son más propensos a dolencias cardiovasculares.
Dentro de los elementos traza, se destaca el Cobre (forma parte de la enzima antioxidante superóxido dismutasa), el Selenio (4 átomos integran la enzima antioxidante Glutatión Peroxidasa). El corazón y músculos son ricos en ella. Eliminan el agua oxigenada producida en la intensa respiración aerobia esos órganos.
También, los alimentos integrales (azúcar moreno, arroz y pan integral, poseen más elementos traza. El germen de trigo tiene abundante vit. E, con alto poder antioxidante. Las frutas cítricas son ricas en vit. C, poderosa molécula antioxidante.
Los carotenos y vitaminas C y E, flavonoides(frutas) y Licopeno(tomate), disminuyen radicales libres que oxidan al LDL y a ácidos grasos insaturados.
Estas sustancias, oxidadas, están en el origen de la ateroesclerosis. Las radiaciones producen radicales libres, al separar los iones de una molécula, como el H 2 O H + OH
Los oxidantes poderosos, como los generados por radiaciones o agentes mutágenos, pueden atacar al ADN. Esto lleva a múltiples problemas, entre ellos mutaciones en genes que producen el suicidio celular programado (APOPTOSIS) y evitan la reproducción de células cancerosas. |
Prof. Edgardo Puentes
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